血腦屏障橫亙于

血液與大腦之間

嚴格調(diào)控物質(zhì)通行

將絕大多數(shù)藥物拒之門外

這也成為腦神經(jīng)疾病新藥

研發(fā)面臨的主要瓶頸之一

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許多在實驗室中表現(xiàn)優(yōu)異的候選藥物

因無法有效透過血腦屏障

在臨床試驗階段止步不前

清華大學生物醫(yī)學工程學院

張明君教授團隊和

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

王伊龍教授團隊聯(lián)合攻關(guān)

另辟蹊徑

不走血管內(nèi)部，繞過血腦屏障

利用納米顆粒

“劫持”顱骨骨髓免疫細胞

借助其在顱骨-大腦之間的

天然遷移通路

將藥物精準遞送至腦卒中病灶

相關(guān)研究成果于近日在線

發(fā)表于國際期刊《細胞》

近年來研究發(fā)現(xiàn)，顱骨內(nèi)的骨髓并非“靜止結(jié)構(gòu)”，而是通過一系列微小通道與腦膜相連。這條天然遷移通路能讓免疫細胞在生理或病理狀態(tài)下繞開血腦屏障，快速、定向進入腦內(nèi)病灶，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物遞送及物料流腦機接口交互，打開了全新的想象空間。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊采用顱骨骨髓微創(chuàng)注射方式，將白蛋白納米顆粒直接送入顱骨骨髓腔內(nèi)。實驗結(jié)果顯示，這些納米顆粒可被顱骨骨髓免疫細胞高效攝取，形成“顱骨免疫細胞微納機器人”。團隊成員介紹道：“這并非傳統(tǒng)意義上的‘機器人’，而是吞噬納米顆粒后的免疫細胞。納米顆粒本身沒有靶向效果，被細胞吞噬后，就會被帶著前往需要的地方，執(zhí)行精確的藥物遞送。該給藥方式體內(nèi)系統(tǒng)暴露極低，米蘭體彩下載納米顆粒幾乎不進入外周血液和主要臟器，也不會影響免疫細胞活力，具備良好的生物安全性。”

借助組織透明化和三維成像技術(shù)，團隊清晰觀察到顱骨免疫細胞微納機器人沿“顱骨-腦膜微通道”從顱骨骨髓向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移的完整過程。正常狀態(tài)下，僅有少量顱骨免疫細胞微納機器人通過該通道；腦卒中發(fā)生后，遷移顯著增強，并在腦膜、腦卒中病灶區(qū)高度富集。

在急性缺血性腦卒中小鼠模型中，開云即便給藥劑量僅為傳統(tǒng)靜脈注射的1/15，經(jīng)顱骨骨髓給藥方式仍能顯著減小腦梗死體積、緩解腦水腫，并明顯改善神經(jīng)功能。

長期觀察顯示，該策略不僅能改善急性期損傷，還能在28天內(nèi)持續(xù)減輕腦萎縮、保護腦結(jié)構(gòu)，提高動物存活率，并改善學習、記憶和運動能力。

在動物實驗基礎(chǔ)上，團隊首次開展了人體探索性臨床研究，納入20例惡性腦中動脈梗死患者。結(jié)果顯示，經(jīng)顱骨骨髓給藥的流程清晰、手術(shù)耐受性良好，隨訪期間未觀察到與給藥相關(guān)的嚴重不良事件，且在神經(jīng)功能恢復方面呈現(xiàn)出積極趨勢，為該策略的臨床轉(zhuǎn)化提供了初步依據(jù)。

研究借助微納機器人思想，系統(tǒng)地揭示并驗證了通過高效攝取顱骨來源免疫細胞，經(jīng)顱骨骨髓免疫通路實現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送的可行性，為長期困擾神經(jīng)疾病藥物治療的血腦屏障難題提供了新的解決思路。

團隊認為，未來這一通路并不局限于藥物遞送。作為一條微創(chuàng)、高效、直達大腦的生物物料傳輸通道，其有望與腦機接口技術(shù)深度融合，發(fā)展為同時承載“物料流、能量流、信息流”的多方位腦機交互接口，從而打通大腦與人工系統(tǒng)之間由于生物進化保護一直存在的物料交換與信息交互屏障，特別是借助微納機器人實現(xiàn)基于腦神經(jīng)信號反饋的藥物閉環(huán)、按需遞送，為探索全方位腦機智能融合研究提供新思路。

來源：光明日報全媒體記者 鄧暉